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脳を正确に形作る仕组み ―スケジュールされた细胞死による司令塔细胞の除去―

平成25年12月24日

东京大学大学院薬学系研究科

1． 発表者：　

野々村恵子（元?东京大学大学院薬学系研究科　薬科学専攻　特任研究員／現?スクリプス研究所（米国）研究員）
山口良文　（东京大学大学院薬学系研究科　薬科学専攻　助教）
三浦正幸　（东京大学大学院薬学系研究科　薬科学専攻　教授）

2．発表のポイント：　
◆ 周辺の細胞へ指令を出す司令塔の細胞集団を除去する仕組みとして、細胞死が活用されていることを、実験的に初めて示した。
◆ 細胞死により、司令塔の細胞集団を適切なタイミングで除去することが、胎児期の脳の形成に重要であることを明らかにした。
　 ◆本研究により、先天性の脳?脊髄の発生異常の原因に細胞死の不全が関与している可能性が示唆され、今後、細胞死の制御機構を解明することで、こうした先天異常の病態解明に役立つと期待できる。

3．発表概要：　

私たちの脳が作られる胎児期の过程では、多くの细胞が死ぬことが知られています。この细胞死が适切に起こらないと、例えば、脳が头盖骨外部に突出する外脳症などの発生异常の原因となります。しかし、なんのために细胞が死ぬ必要があるのか、多くの点が不明なままです。
东京大学大学院薬学系研究科の野々村恵子元特任研究員、山口良文助教、三浦正幸教授らは、マウス胎児の脳の詳細な解析から、細胞死の一種であるアポトーシス（用語解説1）による速やかな細胞の除去がうまくいかないと、神経管閉鎖（用語解説2）不全を原因とする脳の形態異常が生じることを明らかにしました。これは、神経管障害などの先天性疾患の病態解明に役立つ可能性がある知見です。さらに、シグナリングセンターと呼ばれる形成中の脳において司令塔としての役割を果たす特定の細胞集団が、アポトーシスにより適切なタイミングで速やかに除去されることを見出しました。この司令塔細胞は、指令となるタンパク質を放出し、周りのたくさんの細胞の増殖や分化に影響を与えます。こうした体作りのための指令は時々刻々と変化していきますが、今回の研究で、アポトーシスは不要となった司令塔細胞数の調節とその除去を行なう仕組みとして、正常な脳の形成に有用であることが明らかになりました。
アポトーシスは脳だけでなくさまざまな器官の司令塔细胞集団でも见られるため、体作りの指令を出す细胞集団の数を速やかに调节する仕组みとしてアポトーシスが同様に作用しているのか、ヒトを含む动物の体がどう作られ维持されているのか理解する上で、今后解明すべき重要な研究课题です。この机构を明らかにすることは、先天性の脳?脊髄の発生异常の病态解明にもつながると期待されます。

4．発表内容：　

① 研究背景

　ほ乳类の脳神経系発生では5～7割もの细胞が生まれては除去されていると考えられています。これらの细胞死の多くは体内のプログラムによりあらかじめスケジュールされたアポトーシス（用语解説1）です。アポトーシスの実行に関与する遗伝子が壊れたマウスの胎児ではアポトーシスが起きず、脳が头盖骨外部に突出する外脳症等の异常を示し、生后すぐ死んでしまうことが知られています。この外脳症の原因は、脳発生の过程で、神経细胞のもととなる神経干细胞が死なずに余分に増殖したため脳全体の细胞数が过剰になり、脳が突出するためと推察されてきました。しかし、外脳症は脳発生初期に生じる神経管闭锁（用语解説2）の失败により生じることも知られています。また、アポトーシスを実行するための遗伝子を欠损した胎児の脳で细胞数が実际に増加したのか、定量的に研究した报告もこれまでありませんでした。そのため、これらアポトーシスを欠损したマウスで生じる外脳症が本当に脳全体の神経细胞数の増加による病态であるのか不明なままでした。さらに、そもそもなぜ脳の発生过程でアポトーシスが生じる必要があるのか、その理由も未解明でした。

② 研究内容

　东京大学大学院薬学系研究科遺伝学教室の野々村恵子元特任研究員、山口良文助教、三浦正幸教授らは、アポトーシスの実行に関与する遺伝子が壊れたためにアポトーシスを生じないマウス胎児（アポトーシス欠損胎児）の脳を詳細かつ定量的に調べ、これらの胎児で見られる外脳症の原因は細胞数の増加ではなく、神経管閉鎖の不全が原因であることを明らかにしました。これは、アポトーシス欠損胎児の脳形態異常の原因は細胞数の過剰増加による肥大であると説明する従来の教科書の記載（S. Gilbert, Developmental Biology,10th ed., 2013）に変更を促す知見です（図1）。
　 さらにこの研究の過程で、脳初期発生で集中的にアポトーシスが観察される場所が、周りの多数の細胞に指令を出すシグナリングセンターと呼ばれる、司令塔の細胞集団であることが判明しました。司令塔の細胞集団は発生のさまざまな局面で見られ、そこから放出される体作りのための指令は、器官の形作りや、多種多様な細胞を正しい配置で生み出す「領域化」と呼ばれる現象を司ることが知られています。こうした体作りのための指令は刻々と変化していますが、指令の切り替え、特に不要となった指令の除去がどのように行われているのか、詳細は分かっていませんでした。野々村元特任研究員らは、胎児期の脳の最前端形成の司令としてはたらくFGF8タンパク質を産生する司令塔の細胞集団の一部が、アポトーシスによって除去されることを、複数の実験によって示しました。このFGF8を産生する司令塔細胞のアポトーシスが阻害されると、司令塔細胞自身の増殖が止まった状態で過剰に残存しました。さらに司令塔の細胞集団が作り出すFGF8タンパク質が本来存在しない部位にまで分布してしまい、脳の領域化の異常を生じさせることがわかりました（図2）。これらの結果から、正常な脳の形成に必要な仕組みとして、司令塔の細胞集団の除去にアポトーシスが用いられていることが分かりました。

③ 今後の展望

　アポトーシスは胎児期の他の器官の司令塔の细胞集団でも起こっています。本研究によって明らかになった、脳最前端でのアポトーシスによる司令塔の细胞集団の细胞数调节と指令シグナルの切り替えの仕组みは、その他の器官でも、体作りの指令を円滑に切り替える方法として共通に用いられている可能性があります（図3）。発生の过程では、限られた时间の中で、次々に诱导现象（用语解説3）が进んでいきます。指令となるタンパク质の発现の切り替えはその键になる事象の一つです。细胞死による司令塔细胞の细胞数の调节は、遗伝子発现のスイッチを介するよりも迅速に指令として働くタンパク质の量を调节できる优れた方法なのかもしれません。
神経管闭锁の异常は比较的频度の高い先天性奇形の一つで、さまざまな原因が考えられています。细胞死不全による神経管闭锁の遅延や指令分子の発现の乱れが神経管闭锁异常の原因となっていることも示唆され、今后、细胞死调节という视点からの病态解明の进展も期待されます。

　本研究成果は、文部科学省科学研究費補助金新学術領域研究「哺乳類初期発生の細胞コミュニティー」（公募研究代表者：山口　良文）、文部科学省科学研究費補助金基盤研究（S）「発生頑強性を規定する細胞死シグナルの解明」（研究代表者：三浦　正幸）と、科学技術振興機構（JST） CREST研究領域「生体恒常性維持?変容?破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」（研究総括：永井 良三）における研究課題「個体における組織細胞定足数制御による恒常性維持機構の解明」（研究代表者：三浦　正幸）の一環として行われました。

5．発表雑誌：　
雑誌名：「Developmental Cell」
出版?発行： 2013年12月23日（米国東部時間正午）
論文タイトル：Local apoptosis modulates early mammalian brain development through the elimination of morphogen-producing cells

著者： Nonomura, K., Yamaguchi, Y.*, Hamachi, M., Koike, M., Uchiyama, Y., Nakazato, K., Mochizuki, A., Sakaue-Sawano, A., Miyawaki, A., Yoshida, H., Kuida, K., Miura, M.*（*：責任著者）

6．问い合わせ先：
东京大学大学院薬学系研究科 薬科学専攻 遺伝学教室
山口　良文（やまぐちよしふみ）助教、叁浦　正幸（みうら　まさゆき）教授

7．用语解説：　
1）アポトーシス：细胞が自分自身を破壊して死ぬ仕组み。アポトーシスの実行に必要な遗伝子が复数発见されている（アポトーシス実行遗伝子の発见に対しては、2002年にノーベル赏が授与されている）。
2）神経管闭锁：ヒトを含むほ乳类の脳や脊髄は、神経板とよばれる神経干细胞のシートが中心部で折れ曲がり、その両端が融合して形成する神経管をもとに形成される。この过程を神経管闭锁とよぶ。
3）诱导现象：隣接した组织が、分泌性のタンパク质や接触を介して、相手侧の组织の细胞分化に影响を与える现象。

8．添付资料：　资料はこちら