春雨直播app

肠は体のストレスセンサー ―ストレスを肠が関知して体を健常に保つ仕组みを解明―

平成25年3月22日

东京大学大学院薬学系研究科

1．発表者：
三浦　正幸（东京大学大学院薬学系研究科　薬科学専攻　教授）
武石　明佳（东京大学大学院薬学系研究科　薬科学専攻　特任研究員）
仓永英里奈（理化学研究所　発生?再生科学総合研究センター　チームリーダー）

2．発表ポイント：
　 ◆どのような成果を出したのか
创伤ストレスに応答して体を健常に保つ仕组みとして、肠による全身性ストレスの受容とそれに引き続く肠干细胞の活性化による细胞の再生が重要であることを解明しました。
　 ◆新規性（何が新しいのか）
全身性ストレスの応答によって组织干细胞の活性化を促すことが、健常な体の恒常性维持に重要であることが初めて明らかになりました。
　 ◆社会的意義／将来の展望
干细胞の活性化は、健常な组织恒常性の维持、组织修復、がんの再発にも関わっています。本研究をモデルとして全身性ストレスによる干细胞の活性化机构を遗伝学的に研究することが可能になり、细胞死と干细胞増殖のバランスによる体の健常性を维持する仕组みの理解が进むことが期待されます。

3．発表概要：
私たちの体が健常な状态を维持できるのは、常に受ける様々なストレスに个体が巧みに応答しているからです。组织が伤害を受けると、炎症を含む全身性のストレスが体に生じます。
东京大学大学院薬学系研究科の三浦正幸教授、武石明佳研究員らは、理化学研究所の倉永英里奈チームリーダーと共同で、创伤ストレスに応答して体を健常に保つ仕组みとして、肠による全身性ストレスの受容とそれに引き続く肠干细胞の活性化による细胞の再生が重要であることを解明しました。
ショウジョウバエを使った今回の成果により、外界からのストレスを肠が感知してストレス応答し、ストレスセンサーとしての役割を果たした肠上皮细胞は速やかに细胞死をおこすこと、その际に干细胞の増殖を促して、细胞数に过不足のない肠上皮再生と个体の生存を维持していることが示されました。伤害部位から离れた场所の干细胞が活性化して再生を促すこの仕组みは、脳虚血后に成体脳にある干细胞が活性化され、脳の修復が促される现象とも似通っています。
今回、全身性ストレスの応答によって组织干细胞の活性化を促すことが、健常な体の恒常性维持に重要であることが初めて明らかになりました。この発見を糸口に、全身性ストレス応答と幹細胞活性化をつなぐ分子メカニズムの遺伝学的な解明が期待されます。

4．発表内容：
3～4日で入れかわるヒト小肠の上皮细胞は、成体で最も再生が盛んな组织です。ショウジョウバエ中肠でも、ほ乳类小肠と同じように恒常的に细胞が入れかわっています。肠には干细胞があり、肠上皮の细胞死に呼応して増殖し新たな上皮细胞を再生します。このような肠の再生に関して、肠は食道から通じる外界と接していて外部环境からの刺激に直接さらされるため、私たちの皮肤と同様に细胞の再生が必要であるとされてきました。しかし、このような肠の再生の重要性に関して个体を使った解析はなされていませんでした。个体における肠上皮再生の重要性を示すには、再生系を破绽させた个体を用いた解析が有効です。私たちは、细胞死に必须のタンパク质分解酵素である「カスパーゼ」の活性化が减弱した変异体では、肠上皮の细胞死がおきないために干细胞が増えず、肠上皮再生系が破绽していることを见出しました。ところがこの変异体は肠上皮再生系が破绽しているにもかかわらず、通常の饲育条件下では野生型と同じように成长します。果たして、肠上皮细胞の恒常的な入れ替わりにはどのような役割があるのでしょうか。

　组织伤害は炎症を代表として体の内部にストレス応答を引き起こします。肠上皮再生系が破绽した変异体のストレス条件下における応答性を検讨するために、変异体の表皮に创伤を与えてその后の生存率を调べました。野生型の表皮に创伤を与えても、创伤は治癒して个体は生存しますが、カスパーゼ活性化変异体は创伤に対して脆弱であることが明らかになりました。野生型の肠上皮では、肠から离れた组织である表皮の创伤によって、活性酸素を介したカスパーゼの活性化と细胞死がおきていました。加えて、肠上皮でのみカスパーゼの活性化を抑制した个体においても、肠干细胞の増殖を止めた个体においても、创伤后の生存率低下が観察されました。つまり、肠上皮の再生はストレスを受けた际の成体反応において重要な役割を果たしていると考えられます。

　肠上皮の再生系の破绽によって表皮创伤に対する脆弱性が现れ、个体致死という重篤な影响を与える理由として、体液性因子を介した全身性の反応が原因である可能性が考えられました。この可能性を検讨するために、创伤后の野生型あるいは変异体の体液を採取して、野生型や変异体の别の个体に注入することで、致死性が抑制または诱导されるかどうかの検讨を行いました。その结果、创伤后の変异体から採取した体液は野生型に注入することで生存率を低下させました。肠细胞で特异的にカスパーゼ活性を抑制したショウジョウバエの创伤后の体液も、野生型への注入で生存率を低下させたことから、肠细胞のカスパーゼ活性化を抑制した个体には、创伤后の体液中に致死性诱导因子が存在することが示されました（図）。

　この研究により、体の组织伤害によって引き起こされる全身性の応答として、肠上皮での细胞死诱导と干细胞増殖による肠上皮再生がみられること、この再生系の破绽は致死性因子の产生を伴うことが明らかになりました。つまり、肠上皮の再生系は体で生じた过剰なストレス応答を镇め、体の恒常性を维持する働きをもつと考えられます。成体において细胞再生系のある组织では、体の内外からのストレスに応じて容易に细胞死が诱导されますが死细胞からは干细胞の増殖を促す因子の放出が可能で、それによって速やかに细胞の补充がおこります。私たちの研究から、外界からのストレスを肠が感知してストレス応答し、ストレスセンサーとしての役割を果たした肠上皮细胞は速やかに细胞死をおこすこと、その际に干细胞の増殖を促して、细胞数に过不足のない肠上皮再生と个体の生存を维持していることが示されました。ストレスセンサーとしての肠の役割と、肠上皮再生による体の恒常性を保つ仕组みとその重要性が、本研究によって明らかになりました。

5．発表雑誌
雑　誌　名：Cell Reports
出版?発行：online 2013年3月21日（米国東部時間）
論文タイトル：Homeostatic epithelial renewal in the gut is required to dampen a fatal systemic wound response in Drosophila.
著　　　者：Takeishi, A., Kuranaga, E., Tonoki, A., Misaki, K., Yonemura, S., Kanuka, H., and Miura, M.*
（*：责任着者）

6．问い合わせ先：
东京大学大学院薬学系研究科　薬科学専攻　教授
叁浦　正幸（みうら　まさゆき）

7．参考资料：
こちらをご覧ください。