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平成24年6月1日

东京大学分子细胞生物学研究所

1． 発表者：　
宮岡　佑一郎（东京大学分子细胞生物学研究所　助教（当時））
江波戸　一希（东京大学分子细胞生物学研究所　博士課程2年）
加藤　英徳 （东京大学分子细胞生物学研究所　博士課程2年）
荒川　聡子 （東京医科歯科大学難治疾患研究所　助教）
清水　重臣 （東京医科歯科大学難治疾患研究所　教授）
宮島　篤　 （东京大学分子细胞生物学研究所　教授）

2． 発表のポイント：　
◆どのような成果を出したのか
肝臓の再生においては、肝臓を构成する肝细胞が大きくなることが重要であること、および肝细胞が特殊な细胞分裂を行うことを明らかにした。
◆新规性（何が新しいのか）
これまで、肝臓は肝细胞が通常の细胞分裂を行い、その数を増やすことによって再生すると考えられてきたが、その常识を覆した。
◆社会的意义／将来の展望
肝再生を司るメカニズムをより深く知ることが、より安全で効率的な肝移植の开発へと繋がることが期待される。また、肝臓が强い再生能力を持つ理由を解明する键となりうる。

3．発表概要：
肝臓は非常に高い再生能力を持ち、マウス肝臓の70%を切除しても元の重量と机能を回復する。これまで、肝重量の大部分を占める肝细胞の分裂が肝再生を担うと考えられてきたが、その直接的証拠はなかった。
今回、东京大学分子细胞生物学研究所の宮岡佑一郎助教（当時）と宮島篤教授らは、肝再生には肝細胞の分裂よりもむしろ肥大がより重要であること、さらに肝再生中に肝細胞が非常に特殊な細胞分裂を行うことを突き止め、これまでの肝再生研究の常識を覆す結果を得た。
重篤な肝疾患に対する生体肝移植は、レシピエントのみならずドナーにも危険を伴う。肝再生を司るメカニズムをより深く知ることが、より安全で効率的な肝移植の开発へと繋がることが期待される。

4．発表内容：
肝臓は哺乳类においては例外的に非常に高い再生能力を持つ臓器であり、マウスの肝臓の70%を切除しても一週间程度で元の重量と机能を回復する。ギリシャ神话にプロメテウス（注1）の肝臓がハゲタカについばまれては再生するという逸话があることからもわかるように、肝臓の高い再生能力は古くから知られており、そのメカニズムに関する研究も盛んに行われてきた。これまでの研究から、肝重量の大部分を占める肝细胞（注2）が分裂しその数を増やすことで肝再生を担うと考えられてきたが、それを直接検証した研究はなされてこなかった。

今回、东京大学分子细胞生物学研究所の宮岡佑一郎助教（当時）と宮島篤教授らは、この根本的な問題に取り組むため、肝再生における肝細胞の様子を詳細に解析し、肝再生には肝細胞の分裂よりもむしろ肥大がより重要であることを明らかにし、さらに肝細胞は肝再生中に特殊な細胞分裂を行うことも突き止め、これまでの肝再生研究の常識を覆す結果を得た。

彼らは、まずマウスのごく一部の肝细胞に目印となるタンパク质を作らせることに成功した。この细胞が分裂すると、目印となるタンパク质を作る细胞が2つになり、この2つの细胞が隣り合って存在することになるため、この目印を頼りに肝细胞が肝再生において何回分裂するかを测ることが可能となった。彼らはこの手法を用いて、肝再生において肝细胞が平均して约0.7回分裂することを明らかにした。しかし、これは失われた70%の肝重量を再生するために必要な细胞分裂の回数が平均约1.6回であるというこれまでの予想を大きく下回っていた。そこで、彼らは肝细胞の分裂による数の増加に加えて肥大が重要であると考えて、肝臓の切片上で肝细胞の核と轮郭を可视化して（図参照）、その画像をもとにコンピュータを用いて肝细胞の大きさを测定することで、肝细胞が肝再生において约1.5倍に肥大することを见出した。すなわち、肝臓の70%を切除した后の肝臓の再生においては、分裂による细胞数の増加（约1.6倍）と细胞の肥大（约1.5倍）がほぼ同程度に贡献していることを意味している。

さらに、切除する肝重量を70%から30%にまで减らすと肝细胞は分裂せず、肥大のみによって肝臓が再生することも突き止めた。このことは、肝臓はまず肝细胞の肥大によって再生し、肥大だけでは不十分である场合にのみ分裂してその数を増やすということを示唆している。これらの结果から、これまでに知られていなかった肝再生における肥大の重要性が世界で初めて明らかとなった。

また彼らは、肝细胞の20-30%程度は2つの核を持つことなどの特殊な性质にも着目し、肝细胞の细胞周期の観察をこれまでにないほど详细に行った。その结果、肝再生において肝细胞の大部分は厂期（注3）に入るにもかかわらず、惭期（注4）には入りにくく、结果として肝细胞の倍数性（注5）が増加することや、再生后の肝臓では2つの核を持つ肝细胞の割合が通常の肝臓よりも减少すること、および2つの核を持つ肝细胞の细胞分裂においては、2つの核から凝集した染色体が细胞の中央に集まり、それらが细胞の両极に分配されることによって1つの核を持つ娘肝细胞（注6）が2つ生み出されることを明らかにした。このように、肝细胞が肝再生において非常に特殊な细胞分裂を行うことが示された。

肝臓だけがなぜこのように强い再生能力を持つのかは依然として谜であるが、今回彼らの研究によって示された肝细胞の肥大の重要性は、その谜を解き明かす键となると考えられる。この肥大も含めた肝臓の特殊な性质を司る分子メカニズムを追究していくことで、肝臓の再生能力の谜に迫れることが期待される。また、现在重篤な肝疾患に対する最终的な治疗法に生体肝移植（注7）があるが、レシピエント（移植を受ける患者）のみならずドナー（移植の提供者）にも危険が伴う。生体肝移植におけるレシピエントとドナーの肝臓に起こる再生の过程は、この研究で用いられたマウスの肝臓切除モデルで起こる再生の过程と非常に类似していると考えられる。これらの肝再生の実験モデルから肝再生を司るメカニズムをより深く知ることが、より安全で効率的な肝移植の开発へと繋がることが期待される。
　
5．発表雑誌：　
雑誌名：「Current Biology」（オンライン版：6月1日）
論文タイトル：Hypertrophy and Unconventional Cell Division of Hepatocytes Underlie Liver Regeneration
着者：宫冈　佑一郎、江波戸　一希、加藤　英徳、荒川　聡子、清水　重臣、宫岛　篤
顿翱滨番号：10.1016/箩.肠耻产.2012.05.016
记事鲍搁尝：

6．問い合わせ先：　东京大学分子细胞生物学研究所　教授　宮島　篤

7．用语解説：　
（注1）プロメテウス：ギリシャ神话上の神で人间に火を与えたことからゼウスの怒りを买い、生きながらにしてハゲタカに肝臓をついばまれるという责め苦を受けた。
（注2）肝细胞：解毒、タンパク质合成、グリコーゲンの蓄积、胆汁の产生など肝臓の代谢机能を担う细胞
（注3）厂期：细胞周期において、顿狈础合成が行われる期间
（注4）惭期：细胞周期において、染色体が凝缩し分配されて细胞が分裂する期间
（注5）倍数性：细胞が持つゲノムのセットの数
（注6）娘肝细胞：细胞分裂によって生じた2つもしくはそれ以上の肝细胞
（注7）生体肝移植：健康な提供者から肝臓の一部を切り取り、患者に移す治疗法

8．添付资料：
こちらからご覧いただけます。