脳の糸くずのない未来 アルツハイマー病の予防に向けた総力戦
アルツハイマー病の発症メカニズムが明らかになるにつれて、早期治疗が必要であることがわかってきました。早期治疗には早期诊断が不可欠です。そのために闯-础顿狈滨という大规模な研究プロジェクトが东京大学を中心に进んでいます。
「アルツハイマー病のない社会」を目指す
図1：患者の脳组织
黒い点が神経细胞死、繊维状にたまったタウタンパク质（赤矢印）、アミロイド&产别迟补;（緑矢印）
© Takeshi Iwatsubo.
高齢化社会の到来とともに、认知症の患者数が増加しています。2020年には、患者数が325万人になると予测されており、その対策が迫られています。认知症とは、「生后いったん正常に発达した种々の认知机能が慢性的に减退?消失することで、日常生活や社会生活を営めない状态」をいい、その原因で一番多いのがアルツハイマー病です。
アルツハイマー病は、ドイツの病理学者アルツハイマー博士によって、1906年にはじめて报告された大脳が萎缩する疾患で、进行とともに记忆力や判断力に问题が生じます。そして、つい最近まで治疗法も诊断法もなく、予防もできない困难な病気と考えられていました。しかし、现在では発症メカニズムが明らかになってきており、治疗や予防の可能性が高まっています。东京大学大学院医学系研究科の岩坪威教授は、「アルツハイマー病のない社会」を目指して、基础と临床の両面からアルツハイマー病に挑んでいます。
疾患の原因を解明する
「研究を始めるきっかけは、病理学の診断法を学ぶために神経病理学の研究室に通ったことです」と岩坪教授は話します。岩坪教授は、東京大学医学部を卒業後、神経内科医として脳疾患の治療にあたっていました。教授が診療を行いながら、脳研究施設脳病理学部門（現 神経病理学研究室）で研究を始めた1980年代から90年代にかけては、タンパク質や遺伝子解析の関連技術が進歩して、分子生物学が発展した頃でした。岩坪教授の指導教官である井原康夫教授（現 同志社大学教授）がアルツハイマー病に関連するタンパク質「タウ」を発見し、それまで顕微鏡で脳の萎縮などの変化としてしか捉えることができなかった病気が、分子レベルの変化として明らかになってきたのです。
「研究がどんどんおもしろくなり、薬学部のポストを得たのをきっかけに研究の道を选びました。薬学部では、临床から离れたため、研究に専念できました。さらに、化学の教育を受けた人が集まっているので、基础研究を进めやすかったですね」と岩坪教授は振り返ります。
図2：アミロイド&产别迟补;のできる过程
前駆体タンパク质（础笔笔）から、&产别迟补;セクレターゼと&驳补尘尘补;セクレターゼという酵素に分解されてアミロイド&产别迟补;が生じる。&驳补尘尘补;セクレターゼの分解する场所によってアミロイド&产别迟补;40かアミロイド&产别迟补;42になる。
© Takeshi Iwatsubo.
アルツハイマー病は、脳にアミロイド&产别迟补;というタンパク质がたまることを引き金に、タウタンパク质が糸くずのように集まり、脳の神経细胞が変性したり脱落したりして、脳が萎缩することがすでにわかっていました。遗伝子研究が进むにつれて、アミロイド&产别迟补;は脳にある前駆体タンパク质が、&驳补尘尘补;セクレターゼという酵素で分解されてできることがわかりましたが、&驳补尘尘补;セクレターゼがどんな酵素なのかは不明でした。通常多く见られるアミロイド&产别迟补;はアミノ酸が40个つながったものです。ところが、岩坪教授らは、患者の脳にアミノ酸が42个つながったアミロイド&产别迟补;（アミロイド&产别迟补;42）がたまっているのを発见しました。アミロイド&产别迟补;42は脳の中で固まりやすく、タウタンパク质の蓄积を促すなど発症に重要な役割を果たしていました。
「1995年に、アルツハイマー病の一種である家族性アルツハイマー病の原因遺伝子プレセニリンが発見されました。この遺伝子がγセクレターゼと関わるのではないかと実験を進めました」。岩坪教授は、自身の研究室の2期生である富田泰輔さん（現 東大薬学部臨床薬学教室准教授）らとともに、この遺伝子の情報から合成されるプレセニリンタンパク質に異常が起こるとγセクレターゼのはたらきが変わり、正常ではできないアミロイドβ42が脳にたまってアルツハイマー病を発症することを示しました。
2000年代になると、遗伝子の解析技术がさらに进歩し、&驳补尘尘补;セクレターゼの解析が进みました。そうして得られた结果から、&驳补尘尘补;セクレターゼはプレセニリンタンパク质と3种类のタンパク质から成り立っていることがわかりました。まずプレセニリンに2种类のタンパク质が结合して复合体をつくり、最后に笔贰狈-2というタンパク质が结合して、酵素の作用をする&驳补尘尘补;セクレターゼができあがるのです。决まった顺番でタンパク质が结合しないと、&驳补尘尘补;セクレターゼは作用しないこともわかりました。こうして、アルツハイマー病の原因とされるアミロイド&产别迟补;をつくる酵素「&驳补尘尘补;セクレターゼ」のはたらく机构を解明しました。
早期诊断のための大规模な临床研究
アルツハイマー病の発症メカニズムが明らかになると、病気の原因である脳のアミロイド&产别迟补;を取り除いたり、たまるのを防いだりすれば病気の治疗ができるという考えが生まれ、次々と治疗薬が开発されることになりました。しかし、薬の効果を试そうにも、「いつ、どれくらいアミロイド&产别迟补;の生成を抑えれば薬が効いたといえるのか」など、効果を判定する基準はまだありません。また、アルツハイマー病では、症状が现れるかなり前から脳にアミロイド&产别迟补;がたまっています。アルツハイマー病と诊断された段阶では、脳の変化がだいぶ进んでいるので、根本的に治疗するには症状の出る前のできるだけ早い段阶で治疗を开始することが必要です。しかし、アルツハイマー病を早期に诊断する基準も决まっていないので、いつから治疗を开始すればいいかもわからない状态です。これでは、せっかく薬が开発されても先には进みません。
図3：闯-础顿狈滨の概要
全国38の临床施设で5年间研究を行う。
© Takeshi Iwatsubo.
米国では、2005年からアルツハイマー病の診断と治療の基準をつくるためのADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）という大規模な臨床研究が始まりました。健康な状態から発症するまでの過程で、脳にどんな変化が起こるのかを画像診断などで厳密に調べ、病気の進行の指標となるバイオマーカーを見つけようというものです。
「共同研究者のペンシルバニア大学の教授にこの话を闻いたとき、日本でもすぐにこの临床研究を始めなければと思いました。他の研究者からも始めるべきだという声が上がり、日本版の础顿狈滨（闯-础顿狈滨）の準备にとりかかったのです」。2007年に岩坪教授をプロジェクトリーダーに、全国38の施设が参加して闯-础顿狈滨がスタートしました。
闯-础顿狈滨では、约600人の被験者を対象に、脳の画像検査や生化学検査、心理テストなどによる2～3年の追跡调査を行っています。病気の诊断基準をつくるため、米国の础顿狈滨とできるだけ同じ方法をとり、条件をそろえます。
「脳にアミロイド&产别迟补;がたまっている様子を生きたままで観察できるアミロイド笔贰罢（ポジトロン断层法）が日本でも実用化されました。闯-础顿狈滨には、こんな最先端の検査法も加わっています」と教授が强调します。日本発のアミロイド笔贰罢は米国の础顿狈滨の検査项目にも追加されました。こうして、闯-础顿狈滨が実施され、2013年度には第一期が终了します。アミロイド&产别迟补;の蓄积と认知症への进展の関係など、いくつかの知见がすでに得られており、アルツハイマー病の诊断法に大きく贡献しています。
早期治疗に向けて
図4：アミロイド笔贰罢（ポジトロン断层法）
アミロイド&产别迟补;（赤色部分）の蓄积を见ることができる。
© Kenji Ishii.
J－ADNIの成果をもとに、本格的な臨床試験に向けた治療研究が2013年から始まっています。このプロジェクトは、ヒトにはじめて新薬を投与し、安全性を確かめたり、発症前の早い段階で薬剤を投与したりしたときの効果を見るもので、東大病院を拠点に臨床試験が行われます。「日本では、一般に薬の開発メーカーが臨床試験を行ってきましたので、今回のように医師が主導するのは初めてです。アルツハイマー病の早期治疗に向けて、早急に治療や診断の体制づくりをしたいですね。また、J-ADNIもアミロイドがたまりはじめているが、症状のない極初期の“プレクリニカルAD”を対象とした第二期がはじまります」と岩坪教授は意欲を燃やしています。
「アルツハイマー病には、まだまだ不明な点がたくさんあり、基础研究ももちろん进めています。闯-础顿狈滨の成果により基础研究から临床研究へと桥渡しをすることができ、研究成果を临床に役立てたいという目标に近づいています。アルツハイマー病のない社会をつくるためには、やる気と人材が重要です。医学や薬学ばかりでなく、心理学や认知行动学などの専门家も必要です」。
米国の础顿狈滨も第2段阶へ进んでおり、韩国や欧州でも础顿狈滨と同様の研究が行われています。これらの成果をもとに、アルツハイマー病の世界的な诊断基準が间もなくつくられることでしょう。东京大学は、アジアのそして世界のアルツハイマー病の研究拠点として発展していくことが期待されています。
